Лимфогранулематоз

Симптомы Болезни Ходжкина (лимфогранулематоза, злокачественной гранулемы):

Поскольку в патологический процесс может вовлекаться любая часть широко представленной в организме лимфоидной ткани, клинические признаки болезни Ходжкина зависят от области поражения. Первой жалобой служит обычно увеличение периферических (легко прощупываемых) лимфатических узлов. Сначала чаще всего поражаются лимфоузлы шеи, а затем подмышечные и паховые. Если их увеличение происходит быстро, они могут быть болезненными. Иногда первыми поражаются узлы грудной и брюшной полости. В таких случаях больные сначала жалуются на кашель, одышку, боли в груди или животе, потерю аппетита или ощущение тяжести в животе. Через некоторое время, от нескольких недель до нескольких месяцев, а иногда и лет, болезнь утрачивает свой локальный характер и распространяется на лимфоузлы всего тела. Увеличивается селезенка, а часто и печень. Лимфоузлы в брюшной полости могут достигать таких размеров, что сдавливают желудок, смещают почки и вызывают боль под ложечкой или в спине. В плевральных полостях вокруг легких может накапливаться жидкость; иногда поражаются и сами легкие. При поражении костей возникают сильные боли.

Помимо местных проявлений наблюдаются и общие симптомы – повышение температуры тела, иногда с потливостью по ночам, кожный зуд, отсутствие аппетита, прогрессирующая слабость, похудание и на поздних стадиях болезни – анемия. Отмечается также бóльшая подверженность инфекционным заболеваниям, особенно вызываемым туберкулезной палочкой, грибками, некоторыми вирусами, такими, как вирус герпеса и поксвирусы, а также простейшими. Повышенная восприимчивость к инфекции проявляется уже на ранних стадиях болезни, усиливается по мере ее прогрессирования и сохраняется через много лет после видимого излечения. Она отражает недостаточность определенных иммунокомпетентных клеток, т.н. Т-лимфоцитов, и нарушение их функции. Пока неясно, является ли повышенная восприимчивость к инфекциям следствием самой болезни Ходжкина или иммунодефицита, присущего людям, у которых развивается эта болезнь.

Стадии заболевания лимфогранулематозом

В зависимости от степени распространённости заболевания выделяют 4 стадии лимфогранулематоза (Энн-Арборская классификация):

• 1 стадия — опухоль находится в лимфатических узлах одной области (I) или в одном органе за пределами лимфатических узлов.
• 2 стадия — поражение лимфатических узлов в двух и более областях по одну сторону диафрагмы (вверху, внизу) (II) или органа и лимфатических узлов по одну сторону диафрагмы (IIE).
• 3 стадия — поражение лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы (III), сопровождаюшееся или нет поражением органа (IIIE), или поражение селезёнки (IIIS), или всё вместе.
  • Стадия III(1) — опухолевый процесс локализован в верхней части брюшной полости.
  • Стадия III(2) — поражение лимфатических узлов, расположенных в полости таза и вдоль аорты.
• 4 стадия — заболевание распространяется помимо лимфатических узлов на внутренние органы: печень, почки, кишечник, костный мозг и др. с их диффузным поражением

Для уточнения расположения используют буквы E, S и X, значение их приведено ниже.

Расшифровка букв в названии стадии

Каждая стадия подразделяется на категорию А и В соответственно приведённому ниже.

• Буква А — отсутствие симптомов заболевания у пациента
• Буква В — наличие одного или более из следующего:
  • необъяснимая потеря массы тела более 10 % первоначальной в последние 6 месяцев,
  • необъяснимая лихорадка (t > 38 °C),
  • проливные поты.
• Буква Е — опухоль распространяется на органы и ткани, расположенные рядом с поражёнными группами крупных лимфатических узлов.
• Буква S — поражение селезёнки.
• Буква X — объёмное образование большого размера.

Причины и патофизиология лимфомы Ходжкина

Лимфома Ходжкина является результатом клональной трансформации В-клеток, которая приводит к образованию двуядерных клеток Рид-Штернберга. Причины заболевания неизвестны, но имеется взаимосвязь с наследственностью и внешними факторами (например, профессией, такой как деревообработка; лечением фенитоином, лучевой терапией или химиотерапией; инфицированием вирусом Эпштейна-Барр, Mycobacterium tuberculosis вирусом герпеса типа 6, ВИЧ). Риск заболевания повышен у лиц с определенным типом иммунной супрессии (например, больные, перенесшие трансплантацию, получающие иммуносупрессанты), у больных с врожденными иммунодефицитными состояниями (например, атаксия-телеангиэктазия синдромы Кляйнфелтера, Чедиака-Хигаши, Вискотта-Олдрича), у больных с определенными аутоиммунными заболеваниями (ревматоидный артрит, нетропическая спру, синдром Шегрена, СКВ).

У большинства больных происходит медленно прогрессирующее нарушение клеточного иммунитета (функция Т-клеток), что способствует развитию бактериальных, нетипичных грибковых, вирусных и протозойных инфекций. Гуморальный иммунитет (продукция антител) также нарушен у больных с прогрессированием заболевания. Причиной летальных исходов часто является сепсис.

Лечение

В настоящее время используются следующие методы лечения:

• Лучевая терапия
• Химиотерапия
• Их комбинация
• Химиотерапия высокими дозами препаратов с последующей пересадкой костного мозга

При I—II стадиях болезни Ходжкина, при отсутствии симптомов В лечение, как правило, включает только облучение в дозе 3600—4400 cGy (1000-cGy еженедельно), с помощью которого достигается до 85 % длительных ремиссий. Лучевая терапия проводится специальными аппаратами. Облучаются определённые группы лимфатических узлов. Действие облучения на другие органы нейтрализуется с помощью специальных защитных свинцовых фильтров.

Для химиотерапии в настоящее время используются различные схемы, в частности BEACOPP (блеомицин, этопозид, доксорубицин (адриамицин), циклофосфамид, винкристин (онковин), прокарбазин, преднизолон) и его вариации BEACOPP-esc (BEACOPP с эскалацией доз ряда компонентов по сравнению со стандартной схемой) и BEACOPP-14 (BEACOPP с сокращением междозового интервала до 14 дней). Используются также более старые схемы — протокол Stanford IV, Stanford V, схемы COPP, ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин) циклами по 28 дней в течение, как минимум, 6 месяцев. Недостатком схемы MOPP (мехлоретамин, винкристин (Oncovin), прокарбазин, преднизолон) является более частое развитие лейкоза в отдалённом будущем (через 5—10 лет) по сравнению со схемой COPP. Схема ChlVPP (хлорамбуцил, винбластин, прокарбазин, преднизолон).

Наиболее перспективным и эффективным методом лечения является комбинированная химио-лучевая терапия, которая позволяет получить длительные, 10—20-летние ремиссии более чем у 90 % больных, что равноценно полному излечению.

Как правило, большинство больных с болезнью Ходжкина начинают первый курс лечения в стационаре, а затем, при условии хорошей переносимости лекарств, продолжают получать лечение в амбулаторных условиях.

В 2011 году FDA дало согласие на ускоренное одобрение первого таргетного препарата «Адцетрис» (МНН — брентуксимаб ведотин) для лечения CD30-позитивных лимфом по двум показаниям: 1) лечение лимфомы Ходжкина после 2 линий химиотерапии и аутологичной траснплантации/без трансплантации для лиц, не являющихся кандидатами по медицинским показаниям; 2) лечение системной анапластической крупноклеточной лимфомы после как минимум одной линии химиотерапии.
Адцетрис является конъюгатом антитела и цитотоксического агента, который селективно воздействует на опухолевые клетки.
В 2016 году препарат зарегистрирован в Российской Федерации и доступен для пациентов по решению врачебной комиссии.

В 2017 году FDA впервые одобрил иммунологический препарат «Кейтруда» для лечения рецидивов лимфомы Ходжкина.

Проявления лимфогранулематоза

Симптомы лимфогранулематоза весьма разнообразны. Начинаясь в лимфатических узлах, болезненный процесс может распространяться практически на все органы, сопровождаясь различно выраженными проявлениями интоксикации (слабость, вялость, сонливость, головные боли).

Преимущественное поражение того или иного органа или системы и определяет картину заболевания.

Первым проявлением лимфогранулематоза обычно становится увеличение лимфатических узлов; в 60-75% случаев процесс начинается в шейно-надключичных лимфатических узлах, несколько чаще справа. Как правило, увеличение лимфатических узлов не сопровождается нарушением самочувствия больного. Увеличенные лимфатические узлы подвижны, не спаяны с кожей, в редких случаях болезненны. Постепенно, иногда быстро увеличиваясь, они сливаются в крупные образования. У некоторых больных возникают боли в увеличенных лимфатических узлах после приема алкоголя.

У части больных заболевание начинается с увеличения лимфатических узлов средостения. Это увеличение может быть случайно обнаружено при флюорографии или проявиться в поздние сроки, когда размеры образования значительны, кашлем, одышкой, реже — болями за грудиной.

В единичных случаях болезнь начинается с изолированного поражения околоаортальных лимфатических узлов. Больной жалуется на боли в области поясницы, возникающие, главным образом, ночью.

Иногда заболевание начинается остро с лихорадки, ночных потов, быстрого похудения. Обычно в этих случаях незначительное увеличение лимфатических узлов появляется позднее.

Наиболее частой локализаций лимфогранулематоза является легочная ткань. Поражения легких обычно не сопровождаются внешними проявлениями. Довольно часто при лимфогранулематозе обнаруживается скопление жидкости в плевральных полостях. Как правило, это признак специфического поражения плевры, иногда видимого при рентгенологическом исследовании.

Поражение плевры встречается обычно у больных лимфогранулематозом с увеличенными лимфатическими узлами средостения или с очагами в легочной ткани. Опухоль в лимфатических узлах средостения может прорастать в сердце, пищевод, трахею.

Костная система — столь же частая, как и легочная ткань, локализация заболевания при всех вариантах болезни. Чаще поражаются позвонки, затем грудина, кости таза, ребра, реже — трубчатые кости. Вовлечение в процесс костей проявляется болями, рентгенологическая диагностика обычно запаздывает. В единичных случаях поражение кости (грудины) может стать первым видимым признаком лимфогранулематоза.

Поражение печени из-за больших компенсаторных возможностей этого органа обнаруживаются поздно. Характерных признаков специфического поражения печени нет.

Желудочно-кишечный тракт, как правило, страдает вторично в связи со сдавлением или прорастанием опухоли из пораженных лимфатических узлов. Однако в отдельных случаях встречается лимфогранулематозное поражение желудка и тонкой кишки. Процесс обычно затрагивает подслизистый слой, язвы не образуется.

Иногда встречаются поражения центральной нервной системы, главным образом спинного мозга, они дают серьезные неврологические расстройства.

Весьма часты при лимфогранулематозе разнообразные изменения кожи: расчесы, аллергические проявления, сухость.

Большая или меньшая потливость отмечается почти всеми больными. Проливные ночные поты, заставляющие менять белье, часто сопровождают периоды лихорадки и указывают на тяжелое заболевание.

Кожный зуд бывает приблизительно у трети больных. Его выраженность весьма различна: от умеренного зуда в областях увеличенных лимфатических узлов до распространенного дерматита с расчесами по всему телу. Такой зуд очень мучителен для больного, лишает его сна, аппетита, приводит к психическим расстройствам. Наконец, похудение сопровождает тяжелые обострения и терминальные этапы заболевания.

Прогноз

В настоящее время терапия лимфомы Ходжкина, а это злокачественное заболевание, осуществляется достаточно успешно (в 70—84 % случаев удаётся достичь 5-летней ремиссии). По данным Национального института рака (США), пациенты, у которых полная ремиссия продолжается более 5 лет после окончания лечения, могут считаться окончательно излеченными. Количество рецидивов колеблется в пределах 30—35 %.

Наиболее часто используются по меньшей мере 3 системы клинических прогностических факторов, предложенных наиболее крупными кооперированными группами: EORTC (European Organization for the Research and Treatment of Cancer), GHSG (German Hodgkin’s lymphoma Study Group) и NCIC/ECOG (National Cancer Institute of Canada и Eastern Cooperative Oncology Group).

Лимфогранулематоз — что это такое?

Заболевание лимфогранулематоз — это злокачественное поражение лимфатической системы, первичным симптомом которого является значительное увеличение регионарных лимфоузлов (шейных, подмышечных, паховых).

При отсутствии лечения раковые клетки распространяются на грудную или брюшную полость с поражением различных органов. Болезнь Ходжкина подтверждается обнаружением в микроскопическом исследовании тканей лимфоузлов специфических клеток Рид-Березовского-Штернберга.

Риск заболеваемости лимфогранулематозом повышен у людей, страдающих:

• Инфекционным мононуклеозом (наличие в организме вируса Эпштейна-Барра объясняет спародические внутрисемейные случаи лимфогранулематоза у некровных родственников);
• Врожденным или приобретенным иммунодефицитом;
• Аутоиммунной патологией (ревматоидным артритом, красной волчанкой и т. д.).

Лимфогранулематоз у детей чаще всего диагностируется в подростковом возрасте, однако максимальные пики заболеваемости приходятся на более поздний возраст: около 20 и после 45 лет.

Симптомы

Все стадии могут протекать бессимптомно. Но для того, чтобы разобраться, что такое лимфома, рассмотрим основные симптомы. В большинстве случаев характерными являются такие общие признаки лимфомы как:

• увеличение периферических лимфоузлов (фото выше);
• повышение температуры тела, чаще всего по вечерам, до 38;
• ночная обильная потливость;
• общая усталость, головокружения, слабость;
• потеря аппетита;
• резкая потеря до 10% веса (обострение или терминальные этапы);
• легкий зуд в области лимфатических сосудов;
• в некоторых случаев зуд сопровождается расчесами по всему телу, лишает сна, вплоть до психических расстройств.

Предположив, что имеет дело с инфекционным заболеванием он натолкнулся на такие факторы, поставившие под сомнение его выводы: неэффективность антибиотиков, отсутствие случаев прямого заражения людей, которые пребывали в очень тесном контакте с больными. Что позволило в последние десятилетия сделать однозначный вывод о том, что таким образом проявляются признаки лимфомы.

Клиническая картина лимфомы

Заболевание угнетает клеточный иммунитет, действуя на Т-лимфоциты. Лимфогранулематоз, в зависимости от расположения очагов, может проявляться довольно разнообразно. Но в случае избегания лечения шанс того, что симптомы лимфомы будут усугубляться – неизбежен. Ниже будут рассмотрены случаи локализации первичного и вторичного поражения и сопровождающих его симптомов.

Лимфоузлы (70-75% случаев).

Самая распространённая форма лимфоза начинается с увеличения лимфоузлов, сопровождаясь симптомами интоксикации различной выраженности.

Обычно человек не замечает незначительных проявлений слабости, незначительного увеличения лимфоузлов и болезнь оказывается неопознанной. Однако симптомы у взрослых, как правило, изначально заметны.

Лимфатические узлы подвижны, прощупываются отдельно от окружающих тканей, не болезненны. С прогрессированием заболевания они увеличиваются и спаиваются с окружающими тканями.

Выявляется, как правило, после прохождения плановой флюорографии, то есть симптомы лимфомы на первых стадиях не заметны и очаги выявляются в случайном порядке. На снимках визуализируется затемнение. Подключаются симптомы:

• кашель;
• одышка;
• боли за грудиной.

В связи с сложностью обнаружения часто диагноз устанавливается на поздних сроках. Дальше развивается синдром компрессии органов средостения (сдавливания), поражение нервов, расположенных в средостении, плевриты. Со средостения метастазы прорастают в легкие, лимфоузлы брюшины, сердце, пищевод, трахею.

Легкие (10-15% случаев).

Легкие поражаются при прорастании опухоли из средостения, так же возможны и отдельные очаги, с распадом и образованием полостей. На плановом исследовании легких можно обнаружить специфический плеврит. В легких накапливается жидкость, сдавливающая грудную клетку, откуда – тяжесть за грудиной и одышка, со временем может наблюдаться кашель с кровью. В плевральной жидкости находят характерные клетки Березовского-Штернберга.

Селезенка.

Диагностируется у 25-30% случаях на 1-2 стадиях. Характерная спленомегалия (увеличение селезенки) и боли в левом подреберье.

Костная система (25-45% случаев на 4 стадии).

Поражаются позвонки и грудина, кости таза, ребра, сопровождаясь болями в костях. Отмечается хрупкость костей, частые переломы. Вовлечение в процесс костного мозга может вызывать анемию и тромбоцитопению. При вовлечении спинного мозга, сдавливания его оболочек – серьезные неврологические расстройства, такие как параличи, парезы ног с непроизвольным мочеиспусканием и дефекацией.

Печень (5% в начальной стадии, 65% в последней).

Печень увеличивается в размерах, характерных для лимфома симптомов нет, поэтому обнаруживается поздно и диагноз ставится только на основании результатов биопсии. У 10-15% больных обнаруживается желтуха.

Желудочно-кишечный тракт.

Встречается лимфогранулематоз желудка и тонкой кишки, который протекает под слизистой, язва желудка не образуется. При поражении тонкой кишки наблюдается вздутие живота, боли и понос у взрослых. При сдавливании кишечника увеличенными лимфоузлами брюшной полости, возможна кишечная непроходимость.

Глазное дно.

Специфическое прорастание клетками Рида-Штернберга.

Причины лимфогранулематоза

Этиология лимфогранулематоза до настоящего времени не выяснена. На сегодняшний день в числе основных рассматриваются вирусная, наследственная и иммунная теории генеза болезни Ходжкина, однако ни одна из них не может считаться исчерпывающей и общепризнанной. В пользу возможного вирусного происхождения лимфогранулематоза свидетельствует его частая корреляция с перенесенным инфекционным мононуклеозом и наличием антител к вирусу Эпштейна-Барр. По меньшей мере, в 20% исследуемых клеток Березовского-Штернберга обнаруживается генетический материал вируса Эпштейна-Барр, обладающего иммуносупрессивными свойствами. Также не исключается этиологическое влияние ретровирусов, в т. ч. ВИЧ.

На роль наследственных факторов указывает встречаемость семейной формы лимфогранулематоза и идентификация определенных генетических маркеров данной патологии. Согласно иммунологической теории, имеется вероятность трансплацентарного переноса материнских лимфоцитов в организм плода с последующим развитием иммунопатологической реакции. Не исключается этиологическое значение мутагенных факторов – токсических веществ, ионизирующего излучения, лекарственных препаратов и других в провоцировании лимфогранулематоза.

Предполагается, что развитие лимфогранулематоза становится возможным в условиях Т-клеточного иммунодефицита, о чем свидетельствует снижение всех звеньев клеточного иммунитета, нарушение соотношения Т-хелперов и Т-супрессоров. Главным морфологическим признаком злокачественной пролиферации при лимфогранулематозе (в отличие от неходжкинских лимфом и лимфолейкоза) служит присутствие в лимфатической ткани гигантских многоядерных клеток, получивших название клеток Березовского-Рид-Штернберга и их предстадий – одноядерных клеток Ходжкина. Кроме них опухолевый субстрат содержит поликлональные Т-лимфоциты, тканевые гистиоциты, плазматические клетки и эозинофилы. При лимфогранулематозе опухоль развивается уницентрически – из одного очага, чаще в шейных, надключичных, медиастинальных лимфатических узлах. Однако возможность последующего метастазирования обусловливает возникновение характерных изменений в легких, ЖКТ, почках, костном мозге.

Симптомы

Органы лимфатической системы связаны между собой, неправильные клетки беспрепятственно поражают лимфоузлы организма.

Симптомы лимфомы Ходжкина:

• При прогрессировании болезни увеличиваются лимфоузлы.
• Часто воспаление проходит безболезненно, но случаются проявления боли при употреблении алкоголя.
• Воспаляются шейные и надключичные области.
• Редко встречается воспаление лимфоузлов в паховой и брюшной областях.
• Сильная потливость ночью, температура, жар.

Подобные проявления говорят о воспалении, но без клинического исследования нельзя определить стадию болезни.

Проявления лимфомы Ходжкина

Сильная боль в спине, ощущение тяжести и расстройство желудка также свидетельствуют о прогрессировании.

Одышка, хронический кашель, бледность кожи, быстрая утомляемость, ломота в суставах – редкие симптомы, но также считаются поводом для анализа на лимфогранулематоз. У большинства больных при лимфоме обнаруживаются неправильные клетки Рида-Штернберга. Наличие указанных клеток в организме не гарантирует диагноз. Люди способны прожить всю жизнь, и лимфогранулематоз не проявится.

Симптомы лимфогранулематоза

Общими клиническими симптомами, присущими большинству форм лимфогранулематоза, являются: лихорадка, изменения в крови, зуд кожи, потливость, общая слабость и похудание. При хроническом лимфогранулематозе лихорадка чаще всего носит неправильный ремиттирующий характер с вечерними подъемами температуры до 37-39°С и периодами нормальной температуры во время ремиссии. Гораздо реже наблюдается волнообразная «ундулирующая» форма температурной кривой и еще реже ее разновидность, сходная с кривой Чейн-Стоксова дыхания (лихорадка типа Пеля-Эпштейна). Волнообразная форма обычно наблюдается при поражении внутренних органов и является неблагоприятным прогностическим признаком. При острых формах может наблюдаться высокая лихорадка постоянного типа.

Менее постоянным симптомом лимфогранулематоза является зуд. Наблюдается он примерно у половины больных в более далеко зашедших (генерализованных) стадиях болезни. Впрочем, зуд в отдельных областях тела может временами появляться и в более ранних стадиях. У некоторых больных зуд достигает очень высоких степеней, приводит к расчесам и иногда сопровождается различными высыпаниями.

Потливость, обычно ночная, слабость и падении веса тела свойственны также далеко зашедшим стадиям болезни, но усиленное потоотделение в определенных зонах наблюдается и в начальных периодах.

Для большинства больных лимфогранулематозом характерна бледность кожи, которая наблюдается даже в начальных стадиях болезни.

Изменения морфологического состава крови при лимфогранулематозе довольно типичны и могут служить для дифференциальной диагностики. У многих больных, особенно в начальной и средней стадиях заболевания, наблюдается лейкоцитоз, большей частью умеренный, реже более выраженный. Однако у значительной части больных количество лейкоцитов находится в пределах нормы. У другой части больных имеет место лейкопения, обычно в более далеко зашедших стадиях, при абдоминальных формах и после многократно проводившегося лечения.

Для большинства больных, независимо от общего числа лейкоцитов, характерно изменение формулы, состоящее в увеличении процента нейтрофилов. Нейтрофилез часто сопровождается умеренным, реже значительным, палочкоядерным сдвигом, нарастающим по мере прогрессирования болезни. Появление в крови миелоцитов наблюдается редко.

Характерным и самым частым изменением в крови является лимфопения, если не абсолютная, то относительная (от 2 до 20%). Лимфопения может появиться с самого начала заболевания, но, по мере прогрессирования болезни, частота выраженной лимфопении нарастает. Причиной лимфопении, по-видимому, является нарушение функции лимфоузлов вследствие поражения их ткани специфическим процессом, а также интоксикации. Определенную роль в нарастании лимфопении играют и лечебные мероприятия (рентгенотерапия, химиотерапия).

Эозинофилия является менее постоянным изменением крови при лимфогранулематозе и наблюдается в 15-25% случаев этого заболевания.

Моноцитоз (10-15%) наблюдается несколько чаще, чем эозинофилия (от трети до половины больных) и особенно в более поздних стадиях заболевания, в которых он достигает и больших степеней (до 30%). У части больных количество моноцитов оказывается пониженным против нормы.

Красная кровь в первой и средней стадиях заболевания страдает мало. Анемия нормохромного или гипохромного типа обычно наступает в далеко зашедшей стадии, особенно при абдоминальных формах, и варьирует от умеренной до выраженной степени. У отдельных больных в терминальном периоде гемоглобин может снижаться до 30-15%. Впрочем, у других больных даже в поздних стадиях анемии может не наблюдаться.

Количество тромбоцитов до проведения интенсивного курса лечения обычно нормально или повышено.

Весьма постоянным является ускорение оседания эритроцитов (15-80 мм в час). Только у отдельных больных в начальных стадиях заболевания РОЭ может оказаться нормальной.