Циклооксигеназы

Классификация НПВП

Классифицируют НПВП исходя из общности строения, химических свойств и фармакологического действия.

По химическому происхождению их традиционно подразделяют на кислотные – препараты, в основе которых лежит слабая органическая кислота, и некислотные – производные других соединений. К первой группе относят лекарства, являющиеся производными следующих кислот:

• салициловая – из нее получают быстро и полностью всасываемую из желудочно-кишечного тракта Ацетилсалициловую кислоту, широко известную как Аспирин;
• уксусная – представлена ее родственными соединениями, такими как Индометаци́н, Ацеклофенак, мощное обезболивающее Диклофенак , обладающий также противоопухолевым действием;
• пропионовая – ее производные Ибупрофен, Кетопрофен входят в список важнейших и жизненно необходимых лекарств;
• эноликовая – пиразолоны: Анальгин, Фенилбутазон и оксикамы: Лорноксикам, Теноксикам, избирательно подавляющий ЦОГ Мелоксикам.

К НПВП на основе некислотных производных: алканоны, сульфонамиды, сульфонанилиды, относят избирательно подавляющие фермент ЦОГ-2 препараты – Целекоксиб, Нимесулид. Клиническое значение для человека имеет классификация именно по механизму действия, основанная на избирательности торможения активности ЦОГ.

Все НПВП делят на 2 группы:

1. Неселективные – препараты, подавляющие сразу оба типа фермента циклооксигеназы, что сопровождается серьезными побочными эффектами. В эту группу входит большинство лекарственных средств.
2. Селективные – современные противовоспалительные средства нестероидного характера, разработанные с целью повышения эффективности и уменьшения вызываемых негативных последствий за счет избирательности воздействия. Полной селективности добиться пока не удалось и вероятность развития побочных эффектов не исключается. Но минимально затрагивающие ЦОГ-1 препараты предпочтительнее, т.к. являются более безопасными. Их подразделяют на селективные – преимущественно блокирующие ЦОГ-2 лекарства, такие как Мелоксикам , Нимесули́д и высокоселективные ингибиторы фермента ЦОГ-2 – коксибы: Целекокси́б, Эторикоксиб, Династат.

Общие противопоказания и показания для использования селективных ингибиторов ЦОГ 2

Показания для приема ингибиторов НПВП очень обширны. В официальных инструкциях для применения этой группы препаратов в основном превалируют различные заболевания суставов и позвоночного столба, так как подавляющее большинство исследований выполнено именно в этой сфере и это самая частая причина болевого синдрома.

Показания

• Болевой синдром.
• Заболевания суставов: ревматоидный артрит, артриты, остеоартроз, последствия травм, подагра и т. д.
• Болевой синдром в неврологической практике.
• Зубная боль.
• Менструальная боль.
• Головная боль.
• В качестве обезболивающего в послеоперационный период.

Противопоказания

Совмещены все противопоказания лекарственных препаратов данной группы:

• «аспириновая триада»: бронхиальная астма, непереносимость аспирина, полипоз носа и околоносовых пазух;
• язвенное поражение пищеварительного тракта в обострении;
• кровоизлияние в головной мозг;
• тяжелая сердечная недостаточность;
• тяжелая почечная недостаточность;
• гемофилия;
• период после операции аорто-коронарного шунтирования;
• беременность и лактация;
• наркомания и алкоголизм.

Формы выпуска

Нестероидные препараты от боли и воспаления выпускаются в капсулах, таблетках, растворах для инъекций, в виде местных и наружных средств (мази, кремы, гели, ректальные суппозитории). Также можно встретить лекарство в форме порошка для приготовления растворов для приема внутрь или готовых суспензий, например, Нимесил (Нимесулид), Мовалис.

Противовоспалительные таблетки

Из НПВС для перорального приема предпочтительны селективные блокаторы ЦОГ-2. Они избирательно действуют на циклооксигеназу-2, не подрывают местный иммунитет и приносят меньше вреда желудочно-кишечному тракту. Примеры таких средств в капсулах и таблетках:

• Мелоксикам (Мовалис, Мелбек, Мелокс);
• Этодолак (Этол);
• Нимесулид (Нимулид, Нимесил).

Многие пероральные НПВП выпускаются также в виде порошков и суспензий для приема внутрь (Аэртал, Брустан, Вольтарен рапид, Максиколд, Мовалис).

Растворы для инъекций

Уколы в отличие от капсул, суспензий и таблеток обеспечивают почти мгновенное проникновение лекарственного средства в кровоток. Их назначают, когда нужно добиться быстрого кратковременного обезболивания и снятия воспаления, а также при противопоказаниях к приему пероральных средств, например, при язве желудка.

Наиболее известные препараты НПВС в растворах для инъекций:

• Мелоксикам (Амелотекс, Артрозан, Би-ксикам, Мелоквитис, Генитрон, Мелбек, Месипол);
• Кетопрофен (Аркетал ромфарм, Артрозилен, Артрум, Фламакс);
• Диклофенак (Вольтарен, Диклак, Диклоген, Наклофен).

Наружные средства

Нестероидные мази и гели используются в качестве вспомогательных средств и дополняют системные препараты (уколы, таблетки). Назовем самые популярные:

• Диклофенак – мазь или гель наносят 2-4 раза в сутки тонким слоем на пораженную область. Также средство выпускается в форме спрея и трансдермального пластыря. Мази с содержанием диклофенака могут иметь другие торговые названия – Вольтарен, Диклак, Наклофен, Олфен, Ортофен.
• Ибупрофен – больное место смазывают до 4 раз в день, при этом интервал между нанесениями не должен быть менее 4 часов. Данное действующее вещество также есть в кремах Дип Рилиф (дополнительно присутствует ментол), Долгит.
• Индометацин – при местном использовании эффективно устраняет боль, отечность и покраснение. Также хорошо помогает снизить утреннюю скованность в суставах. Препараты аналоги для наружного применения: Троксиметацин, Индовазин (кроме индометацина содержат троксерутин).

Примеры других мазей для симптоматического лечения артрита:

• Кетопрофен (Артрозилен, Артрум, Быструмгель, Валусал, Кетонал, Феброфид, Фастум);
• Нимесулид (Найз, Нимулид, Сулайдин);
• Пироксикам (Финалгель).

Наряду с мазями на основе НПВС не менее эффективны средства с эфирными маслами, камфорой или экстрактом красного перца. Они оказывают отвлекающее действие, обеспечивают прилив крови к больному месту, уменьшая болевые ощущения. Примеры – Эспол, Доктор тайсс ревмакрем, Дип хит, Гэвкамен, Капсикам.

Применение селективных противовоспалительных средств

Нестероидные вещества селективного типа отличаются по свойствам от остальных НПВП. Основным отличием является отличная переносимость вещества, редкое проявление побочных эффектов в сочетании с эффективной степенью обезболивания, устранения воспалительного процесса. В отличие от остальных НПВП, селективный в ходе приема, не провоцирует раздражение желудка, кишечника.

При необходимости, нестероидные элементы селективного типа – мовалис, целебрекс, под наблюдением врача, возможно принимать на протяжении нескольких лет.

Правильно подобранные медикаментозные элементы дают в процессе приема быстрый эффект, применение стоит продолжать курсами в процессе периода лечения, вплоть до состояния полной ремиссии.

Существует много медикаментозных средств, направленных на улучшение состояния больного, устранения чувства боли, остановки воспалительного процесса при ревматоидном артрите. Каждый заболевший имеет особенные свойства организма, невозможно составить схему лечения симптомов с указанием точных элементов НПВП для терапии. Подбор лекарственных ингредиентов осуществляется врачом.

Воспаление с точки зрения медицины

Чтобы понять, как работают циклооксигеназы, необходимо разобрать этапы формирования воспалительного процесса.

В ответ на различные повреждения в организме человека развивается воспаление. Этот процесс характеризуется покраснением, повышением температуры, болью и отеком.  Симптомы воспаления возникают под действием так называемых медиаторов воспаления. К ним относятся простагландины, лейкотриены, биологически активные вещества, лизосомальные ферменты.

Основные симптомы воспаления возникают под действием простагландинов.

Важно знать, что простагландины выполняют не только функцию медиаторов воспаления. Они обладают рядом эффектов и выполняют множество важнейших функций в различных органах и системах

Простагландины способствуют расширению бронхов, снижению сосудистого сопротивления, повышению секреции слизи в желудке, снижению кислотности желудочного сока и  др.

Простагландины появляются в организме человека в процессе воздействия циклооксигеназ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) на арахидоновую кислоту. Что такое ЦОГ-1 и ЦОГ-2, рассмотрим ниже.

Лучшие нестероидные противовоспалительные препараты

Эффективные нестероидные противовоспалительные препараты – это селективные НПВП нового поколения. К популярным селективным НПВП относятся: нимесулид, целекоксиб, мелоксикам, ксефокам и другие препараты, остается «золотым стандартом» неселективный препарат диклофенак. Новые препараты НПВП, мало затрагивающие ферменты ЦОГ-1 и подавляющие ферменты ЦОГ-2 – это лучшие селективные нестероидные противовоспалительные средства.

Мовалис (мелоксикам) выпускают в виде таблеток, в ампулах, в виде мази и суппозиториев. Препарат имеет небольшое количество противопоказаний, хорошо снимает воспалительные явления, боль, высокую температуру. Мовалис используют при дегенеративных и воспалительных заболеваниях суставов, артрозах, артритах, болезни Бехтерева, болях в суставах и других нарушениях.

Нимесулид (найз) значительно воздействует на ЦОГ-2, минимально воздействует на ЦОГ-1. Относится к селективным противовоспалительным нестероидным препаратам из класса сульфонанилидов. Показания к применению препарата: миалгия, артралгия, ревматоидный артрит, бурсит, зубная боль, тендинит, посттравматические боли, альгодисменорея. Гелевая форма препарата применяется при тендините, остеоартрите, тендосиновите, люмбаго, различных патологических состояниях опорно-двигательного аппарата, растяжении связок и мышц у спортсменов.

Ксефокам (лорноксикам) – препарат назначают при неуточненных болях, при ревматоидном артрите, подагре с сильными болями, при тяжелых стадиях болезни Бехтерева, артроза, артрита. Препарат не оказывает негативного влияния на ЦНС, не вызывает привыкания. Прием препарата возможен строго по назначению врача, который рассчитает индивидуальные дозы ксефокама, предупредит риск развития осложнений.

Целекоксиб (целебрекс) наиболее эффективен при сильных болях, не оказывает негативного воздействия на ЖКТ. Выпускается препарат в капсулах. Препарат назначают при лечении неуточненной дорсалгии, миалгии, первичной дисменореи, при болях в суставах, неуточненном артрозе, неуточненном ревматоидном артрите и других нарушениях.

Рофекоксиб (денебол) применяется при различных патологиях опорно-двигательного аппарата – артрозе, артрите, остеохондрозе, остеоартрите хроническом и остром, первичной дисменорее и других заболеваниях. Выпускается в таблетках и в виде мази (денебол).

Селективные нестероидные противовоспалительные препараты имеют ряд противопоказаний:

• непереносимость компонентов лекарственного средства.
• кровотечения желудочно-кишечного тракта.
• язва желудка – стадия обострения.
• тяжелые патологии сердечно-сосудистой системы, почек, печени.
• нарушение свертываемости крови.
• беременность и период вскармливания грудью.
• алкоголизм.
• курение.
• пожилой возраст при длительном приеме препаратов.
• возраст до 12 лет.

Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме глюкокортикостероидов, антиагрегантов, антикоагулянтов, ингибиторов обратного захвата серотонина. При приёме лекарственных средств НПВП могут развиться побочные эффекты: головокружение, сонливость, головная боль, отечность, зуд, кровотечения в ЖКТ, желтуха, холестаз, анемия, тромбоцитопения, одышка, обострение бронхиальной астмы, тахикардия и другие осложнения

Indometacin (Индометацин)

капсулы, раствор для инъекций, суппозитории ректальные, таблетки покрытые оболочкой

Фармакологическое действие

НПВП, производное индолуксусной кислоты; оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижаюшее действие, связанное с неизбирательным подавлением ЦОГ1 и ЦОГ2, регулирующих синтез Pg. Оказывает антиагрегантное действие.

Показания к применению

Воспалительные и дегенеративные заболевания опорно-двигательного аппарата: ревматоидный, псориатический, ювенильный хронический артрит, артрит при болезни Педжета и Рейтера, невралгическая амиотрофия (болезнь Персонейджа-Тернера), анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева), подагрический артрит (при остром приступе подагры предпочтительны быстродействующие лекарственные формы), ревматизм.

Болевой синдром: головная (в т.ч. при менструальном синдроме) и зубная боль, люмбаго, ишиас, невралгия, миалгия, после травм и оперативных вмешательств, сопровождающийся воспалением, бурсит и тендинит (наиболее эффективен при локализации в области плеча и предплечья).

Альгодисменорея; синдром Барттера (вторичный гиперальдостеронизм); перикардит (симптоматическое лечение); роды (в качестве анальгезирующего и токолитического средства); воспалительные процессы в малом тазу, в т.ч. Алнексит. Незаращение боталлова протока.

Инфекционно-воспалительные заболевания ЛОР органов с выраженным болевым синдромом (в составе комплексной терапии): фарингит, тонзиллит, отит.

Лихорадочный синдром (в т.ч. при лимфогранулематозе, др. лимфомах и печеночных метастазах солидных опухолей) — в случае неэффективности АСК и парацетамола. Препарат предназначен для симптоматической терапии, уменьшения боли и воспаления на момент использования, на прогрессирование заболевания не влияет.

Функция

Циклооксигеназы катализируют реакцию превращения арахидоновой кислоты в простагландин Н2 (PGH2, предшественник остальных простагландинов, простациклина и тромбоксана А2).

Фермент содержит два активных центра:

1. Циклооксигеназный сайт, превращаюший арахидоновую кислоту в простагландин G2 путём циклизации линейной арахидоновой кислоты с присоединением молекул кислорода;
2. Гем, обладающий пероксидазной активностью, превращаюший простагландин G2 в простагландин Н2.

Существует также фермент липоксигеназа, который направляет синтез арахидоновой кислоты по пути лейкотриенов. Липоксигеназа играет большую роль в генезе побочных симптомов, наблюдаемых при ингибировании циклооксигеназы.

ЦОГ-1

Основная статья: Циклооксигеназа-1

ЦОГ-1 является конститутивной

, то есть работает практически постоянно и выполняет физиологически важные функции. ЦОГ-1 ингибируется неселективными НПВС и это порождает многие побочные эффекты: бронхоспазм, ульцерогенез, боль в ушах, задержка воды в организме.

Вышеописанные побочные эффекты обусловлены тем, что при ингибировании циклооксигеназы-1 наблюдается, во-первых, вакатное преобладание лейкотриенов, во-вторых, увеличением синтеза лейкотриенов (лейкотриены C4, D4, Е4 представляют собой медленно реагирующую субстанцию анафилаксии, МРСА, порождающую бронхоспазм; простагландины выполняют защитную роль в слизистой оболочке желудка, поэтому уменьшение их синтеза порождает ульцерогенез).

Вакатное преобладание лейкотриенов обусловлено тем, что на фоне сниженного синтеза простагландинов преобладающими веществами становятся лейкотриены. Увеличение синтеза лейкотриенов связано с тем, что при блокировании циклооксигеназы неизменяемое количество арахидоновой кислоты практически полностью затрачивается на синтез лейкотриенов (в то время, как в арахидоновая кислота равномерно распределяется между синтезом простагландинов и лейкотриенов).

Недостаток простагландинов в почечной ткани, наблюдаемый при блокировании ЦОГ-1, нарушает местные ауторегуляторные механизмы.

ЦОГ-2

Циклооксигеназа 2

ЦОГ 2 в комплексе с селективным ингибитором

ЦОГ-2 является индуцибельной

, то есть начинает функционировать при определённых ситуациях, например, при воспалении. ЦОГ-2 экспрессируется макрофагами, синовиоцитами, фибробластами, гладкой сосудистой мускулатурой, хондроцитами и эндотелиальными клетками после индуцирования их цитокинами или факторами роста.

Ингибирование ЦОГ-2 рассматривается как один из основных механизмов противовоспалительной активности НПВС, так как при селективном ингибировании данной циклооксигеназы можно минимизировать многие побочные симптомы, наблюдаемые при ингибировании циклооксигеназы 1.

ЦОГ 1 и ЦОГ 2 имеют почти одинаковую молекулярную массу — 70 и 72 кДа соответственно, аминокислотные последовательности соответствуют почти на 65 %, каталитические сайты также почти полностью идентичны. Важным с фармакологической точки зрения отличием является то, что ЦОГ 1 в 523 положении содержит более гидрофобную аминокислоту — изолейцин (ЦОГ 2 в аналогичном положении содержит валин).

ЦОГ-3

Подобно другим ферментам из группы ЦОГ, ЦОГ-3 тоже участвует в синтезе простагландинов и играет роль в развитии боли и лихорадки, но в отличие от ЦОГ-1 и ЦОГ-2, ЦОГ-3 не принимает участия в развитии воспаления. Активность ЦОГ-3 ингибируется парацетамолом, который оказывает слабое влияние на ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Правда стоит заметить, что ЦОГ-3 обнаружен в тканях экспериментальных животных, и существование данной изоформы ЦОГ в организме человека требует доказательства, как и требует дальнейшего изучения и доказательства связанный с ингибированием ЦОГ-3 механизм действия парацетамола.

Некоторые авторы относят ЦОГ-3 к ЦОГ-1, называя её ЦОГ-1b или вариантом ЦОГ-1 — СОХ 1v.

Рекомендации по правильному применению

Чтобы препарат как можно скорее подействовал и не принес вреда здоровью, следует придерживаться общеизвестных правил:

• Мази и гели наносятся на болезненную область, затем втираются в кожу. Прежде, чем одеть одежду, стоит подождать полного впитывания. Также не рекомендуется несколько часов после лечения принимать водные процедуры.
• Таблетки необходимо принимать строго по назначению, не превышая суточную допустимую норму. Если боли или воспалительные процессы слишком выражены, то стоит сообщить об этом лечащему врачу для подбора другого, более сильного препарата.
• Капсулы следует запивать большим количеством воды, не снимая защитную оболочку.
• Ректальные свечи действуют быстрее, чем таблетки. Всасывание действующего вещества происходит через кишечник, поэтому негативного и раздражающего воздействия на стенки желудка не происходит. Если препарат назначается малышу, то следует юного пациента уложить на левый бок, затем аккуратно вставить свечу в анальное отверстие и плотно зажать ягодицы. В течение десяти минут проследить за тем, чтобы ректальный медикамент не вышел наружу.
• Внутримышечные и внутривенные инъекции ставятся только медицинским работником! Делать уколы необходимо в манипуляционном кабинете медицинского учреждения.

Несмотря на то что многие нестероидные противовоспалительные препараты отпускаются без рецепта или некоторые аптеки могут его не затребовать, следует обязательно перед приемом проконсультироваться с лечащим врачом. Дело в том, что действие этой группы медикаментов направлено не на лечение заболевание, на снятие болей и неприятных ощущений. Таким образом, патология начинает прогрессировать и остановить ее развитие по факту выявления намного сложнее, нежели это было бы сделано раньше.

Общие противопоказания и показания для использования селективных ингибиторов ЦОГ 2

Показания для приема ингибиторов НПВП очень обширны. В официальных инструкциях для применения этой группы препаратов в основном превалируют различные заболевания суставов и позвоночного столба, так как подавляющее большинство исследований выполнено именно в этой сфере и это самая частая причина болевого синдрома.

Показания

• Болевой синдром.
• Заболевания суставов: ревматоидный артрит, артриты, остеоартроз, последствия травм, подагра и т. д.
• Болевой синдром в неврологической практике.
• Зубная боль.
• Менструальная боль.
• Головная боль.
• В качестве обезболивающего в послеоперационный период.

Противопоказания

Совмещены все противопоказания лекарственных препаратов данной группы:

• «аспириновая триада»: бронхиальная астма, непереносимость аспирина, полипоз носа и околоносовых пазух;
• язвенное поражение пищеварительного тракта в обострении;
• кровоизлияние в головной мозг;
• тяжелая сердечная недостаточность;
• тяжелая почечная недостаточность;
• гемофилия;
• период после операции аорто-коронарного шунтирования;
• беременность и лактация;
• наркомания и алкоголизм.

Классификация НПВП

Классификация нестероидных противовоспалительных препаратов производится по химической структуре, выраженности и механизму действия.

В списках указаны действующие вещества.

По химической структуре:

Кислотные производные:

• Салицилаты – ацетилсалициловая кислота (аспирин), дифлунизал, лизинмоноацетилсалицилат.
• Фенилуксусные производные — ацеклофенак, диклофенак.
• Индолуксусные производные — индометацин, сулиндак, этодолак.
• Пропионовые производные: ибупрофен, декскетопрофен, кетопрофен, напроксен, тиапрофеновая кислота, флурбипрофен.
• Пиразолидины: метамизол натрия, фенилбутазон.
• Оксикамы: лорноксикам, мелоксикам, пироксикам, теноксикам.

Некислотные производные:

• Алканоны: набуметон
• Производные сульфонамида: нимесулид, рофекоксиб, целекоксиб.

По выраженности действия

Расположение действующих веществ в зависимости от выраженности противовоспалительной активности (от максимально сильных до наименее активных веществ):

1. Индометацин (Indomethacinum)
2. Флурбипрофен (Flurbiprophenum)
3. Диклофенак натрия (Sodium diclofenac)
4. Пироксикам (Piroxicamum)
5. Кетопрофен (Ketoprophenum)
6. Напроксен (Naproxenum)
7. Ибупрофен (Ibuprophenum)
8. Аминофеназон (Aminophenazonum). Устар. название — Амидопирин
9. Ацетилсалициловая кислота (Acidum acetylsalicylicum).

Расположение действующих веществ в зависимости от выраженности обезболивающего (анальгезирующего) эффекта (от максимально сильных до наименее активных в этом плане веществ):

1. Кеторолак (Ketorolacum) – «Кеторолак», «Кетанов»,
2. Кетопрофен (Ketoprophenum)
3. Диклофенак натрия (Sodium diclofenac)
4. Индометацин (Indomethacinum)
5. Флурбипрофен (Flurbiprophenum)
6. Аминофеназон (Aminophenazonum)
7. Пироксикам (Piroxicamum)
8. Напроксен (Naproxenum)
9. Ибупрофен (Ibuprophenum)
10. Аспирин (Acidum acetylsalicylicum).

По селективности к различным ЦОГ

В зависимости от выраженности и целенаправленности действия, НПВС можно разделить на 3 основные группы:

1. Неселективные ингибиторы по отношению к ЦОГ-1 и ЦОГ-2 – традиционные и наиболее распространенные противовоспалительные средства, которые обладают высокой активностью по всем направлениям, свойственным для НПВС. Сюда входят лекарства на основе следующих веществ — амтолметин гуацил, ацетилсалициловая кислота, диклофенак, ибупрофен, индометацин, кеторолак, кетопрофен, напроксен, сулиндак, этодолак.

2. Селективные ингибиторы к ЦОГ-2 с умеренным воздействием на ЦОГ-1. Сюда входят лекарства на основе следующих веществ — лорноксикам, мелоксикам, набуметон, нимесулид, теноксикам.

3. Высокоселективные ингибиторы по отношению к ЦОГ-2, которые почти не оказывают влияние на ЦОГ-1. Сюда входят лекарства на основе следующих веществ — парекоксиб, рофекоксиб, целекоксиб, эторикоксиб.

Собственно, коксибы были разработаны для акцентированного применения НПВП, чтобы минимизировать побочные эффекты от противовоспалительных средств. Применение коксибов исключает кровотечения в ЖКТ, развитие язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Наиболее известные коксибы — Валдекоксиб, Лумиракоксиб, Парекоксиб, Рофекоксиб, Фирококсиб, Целекоксиб, Эторикоксиб.